Zellen bauen nicht mehr benötigte Bestandteile durch Autophagie ab. Neue Ergebnisse zeigen, dass dafür eine schwache Molekül-Wechselwirkung notwendig ist. Durch das Verändern dieser Wechselwirkung kann Autophagie künstlich ausgelöst werden, was den Abbau von Ablagerungen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer ermöglichen oder Krebstherapien unterstützen könnte. Bei der Autophagie werden nicht mehr benötigte Zellbestandteile von Membranen umschlossen und in ihre Grundbausteine zerlegt. Dieser lebenswichtige Prozess verhindert die Bildung schädlicher Aggregate und macht Nährstoffe wieder verfügbar. Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Claudine Kraft vom Exzellenzcluster CIBSS der Universität Freiburg und Dr. Florian Wilfling vom Max-Planck-Institut für Biophysik hat herausgefunden, welche Bedingungen für den Start der Autophagie notwendig sind. Ihnen gelang es, diese Bedingungen künstlich zu erzeugen und so den Abbau von nicht-abbaubaren Molekülen in Hefezellen auszulösen. Dieses gezielte Eingreifen in Autophagie-Prozesse bietet vielversprechende Ansätze zur Förderung des Abbaus von Aggregaten, die Plaques bei neurodegenerativen Erkrankungen bilden können, sowie zur Unterstützung von Krebstherapien.

Schwache Molekül-Wechselwirkungen sind notwendig für Beginn der Autophagie

Damit Zellbestandteile müssen sie zunächst als Abfall erkannt werden, um durch Autophagie abgebaut werden zu können. Dies geschieht durch Rezeptor- und Adapter-Moleküle. Bisher war unklar, wie genau diese die weiteren Schritte auslösen. „Wir konnten zeigen, dass die Rezeptoren schwach an das zu entsorgende Material binden müssen, damit die Autophagie startet“, erklärt Kraft. „Binden sie zu stark, wird der Prozess nicht ausgelöst.“ Diese Erkenntnis wurde durch Computersimulationen und Experimente an lebenden Hefezellen sowie menschlichen Zellen in Zellkultur bestätigt: Die schwache Bindung sorgt dafür, dass die Rezeptoren beweglich bleiben und zufällige Ansammlungen bilden. „Erreicht eine Stelle eine kritische Konzentration, kommt es zu einer Phasenseparierung: Die Adapter-Moleküle sammeln sich und bilden einen Tropfen, ähnlich wie Öl in Wasser“, erklärt Wilfling. „Eine solche flüssige Ansammlung hat andere physikalische Eigenschaften als einzelne Moleküle und dient als flexible Plattform für alle weiteren an der Autophagie beteiligten Moleküle.“

Der Prozess ist künstlich steuerbar

Um ihre Hypothese zu prüfen, führten die Forschenden Viruspartikel in Hefezellen ein, die diese normalerweise nicht abbauen können. Durch eine Veränderung der Viruspartikel gelang es, die Autophagie-Rezeptoren schwach binden zu lassen, was den Abbau des Virus auslöste. Wenn sie jedoch die Oberfläche so veränderten, dass die Rezeptoren stark daran banden, fand kein Abbau statt. „Das ist ein vielversprechendes Ergebnis, denn es zeigt, dass wir gezielt in die Autophagie lebender Zellen eingreifen können“, fassen Kraft und Wilfling zusammen.


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https://uni-freiburg.de/forschende-verstehen-die-muellabfuhr-unserer-zellen-besser-und-koennen-sie-steuern/

Quelle: Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau (01/2025)


Publikation:
Mariya Licheva, Jeremy Pflaum, Riccardo Babic, Hector Mancilla, Jana Elsässer, Emily Boyle, David M Hollenstein, Jorge Jimenez, Jonas Pleyer, Mio Heinrich, Franz-Georg Wieland, Joachim Brenneisen, Christopher Eickhorst, Johann Brenner, Shan Jiang, Markus Hartl, Sonja Welsch, Carola Hunte, Jens Timmer, Florian Wilfling, Claudine Kraft (2024). Phase separation of initiation hubs on cargo is a trigger switch for selective autophagy. In: Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-024-01572-y
https://doi.org/10.1038/s41556-024-01572-y%C2%A0