| Therapeutisches Drug Monitoring: Bestimmung von Immunsuppressiva mittels LC-MS |
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Eines der bedeutendsten Ereignisse in der Geschichte der Organtransplantation war die erste gelungene Verpflanzung eines menschlichen Herzens durch den Chirurgen Christiaan Barnard im Dezember 1967. Heute gehören Verpflanzungen von Niere, Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse zur Routine der Transplantationschirurgie. Voraussetzung dafür war neben der Entwicklung der Operationstechniken vor allem die pharmakologische Unterdrückung der Abstoßungsreaktion mit modernen Immunsuppressiva. Die Entwicklung von Arzneimitteln zur spezifischen Unterdrückung begann in den 60er-Jahren in den USA. Ein Durchbruch gelang den Forschern Ende der 70er-Jahre mit dem sehr spezifisch immunsuppressiv wirkenden Inhaltstoff eines Pilzes - dem Cyclosporin. In den darauf folgenden Jahren wurden weitere Medikamente wie Tacrolimus und Sirolimus zugelassen. Tacrolimus wird wie Cyclosporin aus einer Pilzart gewonnen, Sirolimus hingegen wird von Bakterien produziert. Die entsprechenden Mikroorganismen produzieren diese Substanzen zu ihrem eigenen Schutz. Der Aufbau der drei Substanzen ist sehr ähnlich. Chemisch gehören sie zur Gruppe der macroliden Lactone. Das größte Problem dieser Medikamente ist ihre Dosierung. Dosiert man die Medikamente zu niedrig, steigt das Risiko unerwünschter Abstoßungsreaktionen des Spenderorgans stark an. Ist das Medikament zu hoch dosiert, kommt es zu unerwünschten Nebenwirkungen. Das Immunsystem wird so stark unterdrückt, dass der Patient durch banale Infektionen lebensbedrohlich erkranken kann. Außerdem sind Immunsuppressiva in unterschiedlichem Maß toxisch für verschiedene Organe, wie Niere oder Leber. Aus diesem Grunde überwacht man die Medikamentenspiegel im Blut sehr genau. Dieses Vorgehen nennt man "Therapeutisches Drug Monitoring" (TDM). Es wird vor allem angewandt bei Medikamenten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Immunsuppressiva können mit den verschiedensten analytischen Methoden quantitativ bestimmt werden. Eine häufig angewandte Methode ist die Bestimmung mit immunologischen Testverfahren. Für diese Tests werden Antikörper benötigt, die das Medikament als Antigen binden. Ein großes Problem dieser Antikörper ist, dass sie beispielsweise mit nicht-wirksamen Metaboliten des Medikamentes kreuzreagieren und so die Konzentration des Medikamentes höher gemessen wird als eigentlich in der Probe vorhanden. Ursache hierfür ist, dass die Antikörper nicht gegen das gesamte zu bestimmende Molekül gerichtet sind, sondern nur gegen eine oder mehrere chemische Gruppen. Diese Gruppen können auch andere Moleküle aufweisen, insbesondere die Metaboliten des zu bestimmenden Medikamentes. Ein weiteres Problem dieser Methoden sind die Kosten. Die herzustellenden monoklonalen Antikörper, die aus Mäusen gewonnen werden, sind entsprechend teuer. Zudem kommen die Kosten für eine langwierige Testentwicklung. Aus diesem Grunde gewinnen zunehmend andere analytische Methoden an Bedeutung. Eine weitere Methode ist die Bestimmung mittels flüssigchromatographischer Trennung und anschließender massenspektrometrischer Detektion, die sogenannte LC-MS-Methode. Ein Vorteil dieser Methode ist, dass anhand des Molekulargewichts nur das zu bestimmende Medikament gemessen wird. Metaboliten, die ein anderes Molekulargewicht besitzen interferieren anders als bei immunologischen Verfahren nicht. Es wird also nicht wie bei immunologischen Methoden zu hoch gemessen aufgrund von Kreuzreaktivitäten. Ein weiterer Vorteil der LC-MS-Bestimmung ist, dass mehrere Analyten simultan bestimmt werden können, so dass Zeit und Kosten gespart werden können. Die LC-MS-Methode wird zukünftig die Methode der Wahl beim TDM sein, da mit ihr schnell und zuverlässig Methoden für neue Medikamente entwickelt werden können. Die Bestimmung der Immunsuppressiva ist hier nur der erste Schritt in diese Richtung. Den ganzen Artikel finden Sie unter: http://www.aktuelle-wochenschau.de/woche45/woche45.html Weitere interessante Links finden Sie auf analytik.de.
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