Von der Natur inspirierte Substanzen schalten Krebsgen aus
Das Krebsgen MYC treibt das ungebremste Wachstum der meisten menschlichen Krebsarten an. Es wird als der "Mount Everest" der Krebsforschung bezeichnet aufgrund der Schwierigkeit, Substanzen zu entwickeln, die es ausschalten können. Forschungsgruppen vom Wertheim UF Scripps Institute in Florida, dem Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund und der Universität Münster haben von der Natur inspirierte Substanzen entwickelt, die die RNA von MYC zerschneiden und so das Krebsgen inaktivieren. Dieser innovative Ansatz zum Abbau der RNA könnte auch bei der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten bei ähnlich schwer zu behandelnden Krankheiten helfen.
Die Art und Weise wie Krebszellen wachsen, sich teilen und
ausbreiten, wird maßgeblich von bestimmten Proteinen gesteuert, was sie
zu einem wichtigen Ziel in der Krebsforschung und -therapie macht.
Dennoch konnten bisher nur für einen Bruchteil dieser krebstreibenden
Proteine Substanzen entwickelt werden, die sie erfolgreich unschädlich
machen. Eine alternative Strategie stellt der Angriff auf die RNA der
Krebsgene dar. RNA hat viele Funktionen: Sie dient nicht nur als Vorlage
für den Bau der Proteine, sondern reguliert durch das Zusammenspiel mit
einer Vielzahl von zellulären Molekülen auch die Homöostase in gesunden
Zellen und Krebszellen. Die Strukturen der RNA sind jedoch so
vielfältig und veränderlich, dass die Pharmaindustrie den Versuch,
RNA-angreifende Medikamente zu entwickeln, als sinnloses Unterfangen
abgetan hat.
RNA im Visier um Krebs zu stoppen
Dennoch ist es
Matthew Disney und seiner Gruppe im Laufe der letzten 15 Jahre
gelungen, viele konservierte, angreifbare RNA-Strukturen zu
identifizieren. Disneys Team baute eigene Wirkstoffsammlungen auf und
zeigte an Mäusen, dass der Angriff auf bestimmte RNAs bösartige Tumore
beseitigen kann und den Verlauf andere Krankheiten wie ALS und
myotonische Dystrophie verbessern kann. Als Herbert Waldmann und Disney
2016 auf einer Wissenschaftskonferenz in Spanien nach einem Vortrag ihre
Notizen verglichen, kam ihnen die Idee zu einer Partnerschaft. Beide
waren sich einig, dass der gezielte Einsatz von RNA-Medikamenten eine
spannende Möglichkeit darstellt, unheilbare Krankheiten zu bekämpfen.
Aber das war Zukunftsmusik, denn bisher gab es noch nichts
Vergleichbares auf dem Markt. Im Jahr 2018 besuchten zwei Forschende
aus Disneys Gruppe das Waldmann-Labor am MPI in Dortmund und suchten mit
den dort entwickelten Screening-Methoden und Substanzbibliotheken, die
viele von der Natur inspirierte Verbindungen enthielten, nach
potenziellen RNA-bindenden Substanzen. Die Ergebnisse übertrafen Disneys
Erwartungen: Das Universum der bekannten, arzneimittelwirksamen
RNA-Strukturen hatte sich enorm erweitert. "Wir haben rund 2.000 neue
RNA-Strukturen entdeckt, die arzneimittelähnliche kleine Moleküle binden
können, und sechs neue Chemotypen identifiziert, die RNA binden
können", so Disney. "Im Grunde haben wir damit eine einzigartige
Enzyklopädie der arzneimittelwirksamen RNA-Strukturen geschaffen."
Einige
der Substanzen in der Bibliothek stammten vom Team um den Chemiker
Frank Glorius von der Universität Münster. "Wir entwickeln Moleküle, die
in verschiedenen biologischen Bereichen eine gesuchte Funktion
aufweisen, wie die Verbindungen in der Bibliothek, die ursprünglich zur
Beeinflussung der Biologie in Zellmembranen entwickelt wurden. Aber wir
hätten nie erwartet, dass sie RNA-Strukturen binden können", sagte
Glorius. Die Verbindungen, die von Imidazol abgeleitet sind, einem
Molekül, das in Naturprodukten und Arzneimitteln häufig vorkommt und mit
kohlenstoffbasierten Ketten modifiziert wurde, erwiesen sich
schließlich als am effektivsten bei der Bindung an die RNAs der
Krebsgene MYC, JUN und microRNA-155.
RNA-Killer
Eine Bindung
der RNA durch die Moleküle allein reichte jedoch nicht aus, um eine
Wirkung zu erzielen. Daher entwickelte Disneys Team eine innovative
Methode, um die krankheitsverursachenden RNA-Abschnitte zu entfernen:
Sie befestigten einen chemischen Angelhaken an den RNA-bindenden
Molekülen, um so RNA-recycelnde Enzyme der Zelle einzufangen. Und die
Strategie ging auf: Die RNA-Recycling-Enzyme zerkleinerten die vom
Molekül gebundene RNA, womit die Bildung der krankheitsverursachenden
Proteine verhindert wurde. Das entwickelte Hybridmolekül nannten sie
RIBOTAC, kurz für "ribonuclease targeting chimera"."Mit unserer neuen
Strategie konnten wir die Menge an RNA der Krebsgene um 35 %, 40 %, 50 %
oder mehr reduzieren. Dies führte zum Absterben von Krebszellen und zur
Beseitigung von Tumoren in mäusebasierten Studien mit Brustkrebs, der
sich auf die Lunge ausbreitete", so Disney.
"Diese Studie zeigt,
dass von Naturprodukten inspirierte Substanzklassen generell eine
reichhaltige, neue Quelle für die Bekämpfung von Krankheiten auf
RNA-Ebene bieten. Natürlich entwickeln wir sie nach unserem Konzept der
Pseudonaturstoffe weiter", so Waldmann. „Da die Strategie so neuartig
ist, wird es aber mehrere Jahre weiterer Arbeit erfordern, bevor diese
Innovationen PatientInnen in einer klinischen Studie erreichen“, fügt
Waldmann hinzu. "Dies ist ein sehr langer Weg, eigentlich ein
Marathonlauf“. "Die Studie ist ein guter Ausgangspunkt und zeigt uns,
wo wir ansetzen müssen, um kleine Moleküle und RNA-gerichtete
Medikamente zu entwickeln, mit denen schließlich PatientInnen mit
Krankheiten wie aggressiven Krebsarten behandelt werden könnten, für die
es derzeit nur wenige oder gar keine Optionen gibt", so Disney. "Unsere
neusten Daten zeigen uns auch, dass dieser Ansatz bei vielen anderen
Krankheiten Anwendung finden könnte".
Quelle: Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie (05/2023)
Publikation: Tong
Y, Lee Y, Liu X, Childs-Disney JL, Suresh BM, Benhamou RI, Yang C, Li
W, Costales MG, Haniff HS, Sievers S, Abegg D, Wegner T, Paulisch TO,
Lekah E, Grefe M, Crynen G, Van Meter M, Wang T, Gibaut QMR, Cleveland
JL, Adibekian A, Glorius F, Waldmann H, Disney MD (2023). Programming
inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06091-8
Das Krebsgen MYC treibt das ungebremste Wachstum der meisten menschlichen Krebsarten an. Es wird als der "Mount Everest" der Krebsforschung bezeichnet aufgrund der Schwierigkeit, Substanzen zu entwickeln, die es ausschalten können. Forschungsgruppen vom Wertheim UF Scripps Institute in Florida, dem Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund und der Universität Münster haben von der Natur inspirierte Substanzen entwickelt, die die RNA von MYC zerschneiden und so das Krebsgen inaktivieren. Dieser innovative Ansatz zum Abbau der RNA könnte auch bei der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten bei ähnlich schwer zu behandelnden Krankheiten helfen.
