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TMBIM5 – wichtiger Puzzlestein des mitochondrialen Austausches entdeckt |
 Mitochondriale Kalzium Ionen (Ca2+) sind entscheidende Regulatoren der Bioenergetik und des Zelltodes. Wesentlich in diesem Zusammenhang sind die sogenannten Ca2+-Transporter. In den letzten Jahrzehnten wurden die Hauptakteure erforscht, die für die mitochondriale Ca2+-Aufnahme und -Freisetzung verantwortlich sind, mit Ausnahme des mitochondrialen Ca2+/H+-Austauschers (CHE). Ein Forschungsteam der Veterinärmedizinischen Universität Wien setzte der Suche nun ein Ende und identifizierte das Protein TMBIM5 als das lang gesuchte mitochondriale CHE. Die Entdeckung verspricht ein besseres Verständnis von Krankheiten und kann die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden ermöglichen.
Die Ionenhomöostase (= Gleichgewicht der Ionen) ist entscheidend für
die Mitochondrienfunktion. Das dynamische Gleichgewicht der Kationen
wird durch eine Reihe integrierter Transportsysteme für die Moleküle K+,
Na+ und Ca2+ erreicht. Der Verlust dieses Gleichgewichts zwischen
Kationenaufnahme und -freisetzung hat schwerwiegende Folgen und kann
letztlich zum Zelltod führen. Intrazellulär sind Mitochondrien wichtige
Puffer des Ca2+. Die Rolle der mitochondrialen Ca2+-Pufferung wurde
ausführlich untersucht, dennoch wurden einige der Akteure bei der
Aufrechterhaltung des Ca2+-Gleichgewichts nicht identifiziert. Einer der
fehlenden Teile in diesem molekularen Puzzle ist der Na+-unabhängige
Ca2+-Efflux-Weg, ein mutmaßlicher Ca2+/H+-Austauscher (CHE). Dieser
Austauscher, nach dem seit den 1970er Jahren gesucht wird, ist
entscheidend für die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Ca2+-Spiegels
und der pH-Homöostase.
Entdeckung beendet eine lange Suche …Eines
der CHE-Kandidatenproteine war LETM1, ein Protein, das zuvor bereits
als mitochondrialer K+/H+-Austauscher (KHE) identifiziert wurde.
Wichtige Fragen zur Funktionsweise blieben allerdings bis zuletzt
unbeantwortet. Ein Forschungsteam der Vetmeduni suchte deshalb nach
Partnern von LETM1 und fand das interagierende Protein „Transmembrane
BAX Inhibitor Motif containing protein 5“ (TMBIM5). Nach der
Identifikation von TMBIM5 validierten die Forscher:innen dessen
physikalische Interaktion mit LETM1. Dazu die Erstautoren der Studie
Shane Austin, Ronald Mekis und Sami Mohammed von der Abteilung für
Physiologie und Biophysik der Vetmeduni:. „Biochemische Assays in
humanen Zellen zeigen dass TMBIM5 für die H+ abhängige mitochondriale
Ca2+-Freisetzung unerlässlich ist, und dass eine Mutation in der
pH-sensorischen Domäne von TMBIM5 diese Funktion vollständig oder stark
reduziert. Assays in Proteoliposomen bestätigen den pH-abhängigen Ca2+
Transport durch rekombinantes TMBIM5 Protein. Zusammengenommen zeigen
wir, dass TMBIM5, aber nicht LETM1, das lang gesuchte mitochondriale CHE
ist.“
… und eröffnet neue Möglichkeiten zum Verständnis und zur Behandlung von Krankheiten„Diese
neue Erkenntnis liefert das letzte Puzzleteil der mitochondrialen
Ca2+-Transporter und öffnet die Tür zur Erforschung seiner Bedeutung für
Gesundheit und Krankheit sowie zur Entwicklung von Medikamenten, die
auf den Ca2+-Austausch wirken“, so Studien-Letztautorin Karin Nowikovsky
von der Abteilung für Physiologie und Biophysik der Vetmeduni. Laut den
Expert:innen sind nun weitere Untersuchungen erforderlich, um zu
verstehen, wie LETM1 und TMBIM5 die mitochondrialen K+- und Ca2+-Zyklen
verknüpfen, und wie der Regulationsmechanismus von LETM1 und seiner
Interaktionspartner bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen
Ionenhomöostase funktioniert.
Den Artikel finden Sie unter:
https://www.vetmeduni.ac.at/universitaet/infoservice/presseinformationen-2022/tmbim5-wichtiger-puzzlestein-des-mitochondrialen-austausches-entdeckt
Quelle: Veterinärmedizinische Universität Wien (11/2023)
Publikation:
Der
Artikel „TMBIM5 is the Ca2+/H+ antiporter of mammalian mitochondria“
von Shane Austin, Ronald Mekis, Sami E. M. Mohammed, Mariafrancesca
Scalise, Wen-An Wang, Michele Galluccio, Christina Pfeiffer, Tamara
Borovec, Katja Parapatics, Dijana Vitko, Nora Dinhopl, Nicolas Demaurex,
Keiryn L. Bennett, Cesare Indiveri und Karin Nowikovsky wurde in „EMBO
Reports“ veröffentlicht. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202254978 |
