Tödliche Kombination: neuer direkter Auslöser für den Zelltod entdeckt |
Das Verständnis von grundlegenden Mechanismen, die zum Zelltod (Apoptose) führen, ist essenziell für die Entwicklung von Therapien für Krebs und andere Erkrankungen. Wissenschaftler:innen haben nun eine Proteininteraktion entdeckt, die direkt den Zelltod auslöst. Wissenschaftler:innen um Professorin Ana J. Garcia-Saez am CECAD Exzellenzcluster für Alternsforschung der Universität zu Köln haben gezeigt, dass bei der Apoptose, dem programmierten Zelltod, ein direktes physisches Zusammenspiel der zwei Proteine BAX und DRP1 vorliegt. DRP1 kann durch die Bindung an BAX als direkter Zelltod-Aktivator dienen, ohne dass weitere Auslöser des Zelltods nötig sind. Diese Erkenntnis könnte zur Entwicklung neuer Zelltod-Regulatoren für beispielsweise Krebstherapien führen. Der Artikel „DRP1 interacts directly with BAX to induce its activation and apoptosis“ wurde in The EMBO Journal veröffentlicht.
Es ist bekannt, dass das sogenannte „apoptotische
Vollstreckerprotein“ BAX in der Zelle an der Mitochondrienmembran auf
DRP1 trifft. Letzteres ist ein Dynamin-ähnliches Protein, welches bei
der Teilung von Mitochondrien eine entscheidende Rolle spielt. Die
funktionellen Auswirkungen ihres Zusammenspiels und der Beitrag von DRP1
zur Apoptose waren bislang jedoch höchst umstritten.
BAX ist ein
Schlüsselprotein auf dem Weg zum Zelltod. Das Verständnis des
Wirkmechanismus von BAX ist entscheidend für die therapeutische
Regulierung der Apoptose. Durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie mit
höchster Auflösung und biochemischen sowie biophysikalischen Methoden in
Modellmembransystemen konnte das Forschungsteam das direkte
Zusammenspiel der zwei Proteine in Zellen nachweisen. Zusätzlich
untersuchten sie mit Hilfe eines Systems, das die zwei Proteine
künstlich zusammenführt, die funktionellen Konsequenzen des
Zusammenspiels von BAX und DRP1.
„Wenn wir die Interaktion beider
Proteine künstlich erzwingen, verlagern sie sich vom Zellplasma in die
Mitochondrien, wo der Proteinkomplex eine Umorganisation der
Mitochondrien auslöst. Das führt zu Löchern in der Membran. Der Inhalt
der Mitochondrien gelangt ins Zellplasma, was letztlich zum Zelltod
führt“, sagt Andreas Jenner, Erstautor der Studie.
Durch
kombinieren von Methoden wie die bindungsabhängige Fluoreszenztechnik,
Massenspektrometrie und die Analyse von verschiedenen Proteinstücken von
BAX, konnte erstmals auch die Interaktionsfläche identifiziert werden.
DRP1 bindet an das vordere Ende (N-Terminus) der Aminosäurekette von
BAX, was sich als regulatorische Region für die BAX-Aktivität erweist.
„Es war beeindruckend zu sehen, dass Zellen allein durch das Erzwingen
der Interaktion zwischen BAX und DRP1 zu sterben begannen, ohne dass ein
weiterer Todesauslöser erforderlich war“, sagt Garcia-Saez. „Es ist
großartig, dass wir jetzt wissen, dass DRP1 als direkter
Apoptose-Aktivator fungieren kann, was zum ersten Mal eine funktionelle
Bedeutung der Verbindung zwischen den beiden Proteinen ergibt. Dies
könnte den Weg für die Entwicklung neuer BAX-Regulatoren für
therapeutische Anwendungen ebnen.“
Den Artikel finden Sie unter:
https://portal.uni-koeln.de/universitaet/aktuell/presseinformationen/detail/toedliche-kombination-neuer-direkter-ausloeser-fuer-den-zelltod-entdeckt
Quelle: Universität zu Köln (01/2022)
Publikation: Jenner
A, Peña-Blanco A, Salvador-Gallego R, Ugarte-Uribe B, Zollo C, Ganief
T, Bierlmeier J, Mund M, Lee JE, Ries J, Schwarzer D, Macek B &
Garcia-Saez AJ. tBID can act as a BAX-like effector of apoptosis. EMBO J
2021 https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2021108587 |